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研究揭示激素剝奪的前列腺癌復(fù)發(fā)關(guān)鍵機制

2013-08-29 20:52 閱讀:1097 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:鄺兆進
[導(dǎo)讀] 由來自加州大學(xué)戴維斯分校、圣地亞哥分校和其他研究機構(gòu)的研究人員組成的一個研究小組,確定了侵襲性前列腺癌背后的一個關(guān)鍵機制。發(fā)表在8月14日《自然》(Nature)雜志上的這項新研究,證實了兩個長鏈非編碼RNAs:PRNCR1和PCGEM1通過激活雄激素受體,逃避了雄激素剝奪

    由來自加州大學(xué)戴維斯分校、圣地亞哥分校和其他研究機構(gòu)的研究人員組成的一個研究小組,確定了侵襲性前列腺癌背后的一個關(guān)鍵機制。發(fā)表在8月14日《自然》(Nature)雜志上的這項新研究,證實了兩個長鏈非編碼RNAs:PRNCR1和PCGEM1通過激活雄激素受體,逃避了雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy)。

    這些處于活性狀態(tài)的受體開啟了促進生長和轉(zhuǎn)移的基因,使得癌癥高度抵抗治療。這項研究闡明了即便被剝奪激素前列腺癌也能旺盛生長的機制,并提供了吸引人的治療新靶點。論文作者、加州大學(xué)戴維斯醫(yī)學(xué)院泌尿科學(xué)系主任及教授Christopher Evans 說:“雄激素剝奪療法通常能緩解癌癥,但即便沒有睪酮腫瘤也會再度復(fù)發(fā)。我們發(fā)現(xiàn)這些長鏈非編碼RNAs正在激活雄激素受體。當(dāng)我們敲除它們時,細胞系和動物體內(nèi)的腫瘤生長均下降。” 該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所教授Michael Geoff Rosenfeld,一直以來都想要確定雄激素依賴性癌癥變?yōu)槿莸挚剐园┌Y的機制。這些前列腺癌非常具有侵襲性,且通常致命,盡管被剝奪激素它們?nèi)阅芾^續(xù)生長,現(xiàn)在這一現(xiàn)象得到了很好地理解。這有些像拿走汽車點火裝置的鑰匙,卻不料汽車重啟了自身。

    在這種情況下,異常啟動的機制就是長鏈非編碼RNA,它是一類不編碼蛋白質(zhì)但卻調(diào)控基因表達的遺傳物質(zhì)。利用來自加州大學(xué)戴維斯分校的患者樣本,該研究小組確定了PRNCR1和PCGEM1在侵襲性腫瘤中高水平表達。這些RNAs與雄激素受體結(jié)合,在缺乏睪酮的情況下激活它們,開啟了多達617個基因。進一步的調(diào)查確定了,其中一個長鏈非編碼RNA是通過一種切換開關(guān)機制來開啟雄激素受體的,這就如同汽車有第二點火裝置。這一研究發(fā)現(xiàn)非常的重要,這是因為許多的前列腺癌治療是通過阻斷雄激素受體的C-末端來發(fā)揮作用,而PCGEM1卻激活了受體的N-末端來開啟基因,導(dǎo)致了壞的結(jié)局。“雄激素受體很獨特,如果你敲除它的C-末端,其余的部分仍然有能力轉(zhuǎn)錄基因,”Evan說。

    此外,25%的癌癥具有的是突變雄激素受體,其沒有C-末端。這些受體被鎖定在“開啟”(ON)位置,激活了與腫瘤侵襲相關(guān)的基因。不管受體處于何種狀態(tài),PRNCR1和PCGEM1對于前列腺癌生長均至關(guān)重要。反過來,敲除這些RNAs會對細胞系和動物模型的基因表達產(chǎn)生深遠的影響。研究小組采用反義寡核苷酸敲除這些RNAs,觀察了腫瘤和細胞的反應(yīng)。在每種情況下,RNA活性、基因表達和癌癥生長之間都顯示直接相關(guān)。Evans 說:“這些長鏈非編碼RNAs是這些去勢抵抗型癌癥繼續(xù)生長的必要元件。

    現(xiàn)在我們獲得了臨床前原理證明:如果我們敲除它們,就能夠抑制癌癥的生長。”接下來該研究小組將致力開發(fā)特異性靶向這些長鏈非編碼RNAs的治療。這一過程已經(jīng)啟動。Evans說:“大多數(shù)針對去勢抵抗性前列腺癌的治療能讓患者生存大約2-3年。我們很少能治愈這些患者。腫瘤將繼續(xù)進化出耐藥機制。但現(xiàn)在,我們獲得了這些受體激活的新認識,我們能夠開始開發(fā)出新型的治療來阻止它。”


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