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免疫療法是近年來癌癥治療領(lǐng)域的一項重大突破，而免疫檢查點抑制劑（ICI）作為其中的代表藥物，已被廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌（NSCLC）的治療_[1]。然而，這類藥物并非“萬能鑰匙”，其療效和安全性在不同患者群體中可能存在顯著差異。



近期發(fā)表在《JAMA腫瘤學(xué)》的一項研究，通過分析近1.8萬名老年肺癌患者的真實世界數(shù)據(jù)_[2]，深入探討了ICI聯(lián)合化療與單用ICI的利弊平衡，為臨床決策提供了重要參考。

1.免疫療法的“雙刃劍”—生存獲益與副作用風(fēng)險

免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）通過解除免疫系統(tǒng)的“剎車”，幫助人體自身攻擊癌細胞。然而，這種機制也可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“誤傷”健康組織，引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAE），例如肺炎、肝炎或心肌炎等_[3]。

研究顯示，在首次系統(tǒng)性抗癌治療（SACT）中，ICI聯(lián)合化療的患者死亡率比單用ICI降低34%（風(fēng)險比0.66），但同時嚴重irAE的發(fā)生風(fēng)險增加了18%。這意味著，每延長1年生存期，約31%的患者會多經(jīng)歷一次嚴重副作用。這種“以風(fēng)險換生存”的權(quán)衡，是醫(yī)生和患者必須面對的現(xiàn)實。

2.治療時機至關(guān)重要—首次治療中的顯著優(yōu)勢

研究的一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，ICI聯(lián)合化療的生存獲益主要集中在首次治療中，而作為二線或后續(xù)治療時，這種優(yōu)勢不再明顯。這可能與腫瘤的生物學(xué)特性有關(guān)——初次治療時，患者免疫系統(tǒng)相對完整，化療可能增強ICI的療效；而經(jīng)過多線治療后，腫瘤微環(huán)境可能發(fā)生改變，導(dǎo)致聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)減弱。

此外，在首次治療中，患者通常身體狀況較好，更能耐受化療的疊加毒性，這也是療效更顯著的原因之一。

3.高風(fēng)險人群的意外發(fā)現(xiàn)—自身免疫疾病患者獲益更明顯

傳統(tǒng)觀念認為，患有自身免疫性疾病的患者使用ICI可能面臨更高的副作用風(fēng)險_[4]，因此常被排除在臨床試驗之外。但這項研究發(fā)現(xiàn)，此類患者在接受ICI聯(lián)合化療后，死亡率降低幅度最大（風(fēng)險比0.51），甚至超過無自身免疫疾病的患者。

研究者推測，這可能與這類患者免疫系統(tǒng)更活躍有關(guān)——雖然更容易出現(xiàn)副作用，但同時對治療的響應(yīng)也更強烈。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了既往的臨床實踐，提示對于部分高風(fēng)險患者，積極治療可能帶來更大獲益。

4.年齡與性別的差異—老年患者并非“弱勢群體”

研究納入的均為66歲以上的老年患者，結(jié)果顯示，76歲以上高齡患者的生存獲益與年輕老年群體（66-75歲）相當(dāng)，但嚴重irAE的風(fēng)險略高。這與“免疫衰老導(dǎo)致療效下降”的假設(shè)相反，提示年齡本身不應(yīng)成為限制ICI使用的絕對因素。

此外，男性患者的副作用風(fēng)險高于女性，但生存獲益卻更低。這種性別差異可能與激素水平、免疫耐受機制或腫瘤基因特征有關(guān)，仍需進一步研究。

5.真實世界數(shù)據(jù)—價值與局限

與隨機對照試驗（RCT）相比，這項研究基于真實世界的醫(yī)療保險數(shù)據(jù)，納入了更多被臨床試驗排除的高風(fēng)險人群（如高齡、合并癥患者），結(jié)果更具普適性。然而，其局限性也不容忽視：首先，數(shù)據(jù)僅覆蓋老年群體，無法反映年輕患者的治療反應(yīng)；其次，缺乏PD-L1表達水平、體能狀態(tài)等關(guān)鍵生物標(biāo)志物信息，可能影響結(jié)論的精準(zhǔn)性；最后，回顧性研究無法完全避免混雜因素，例如治療選擇可能受到醫(yī)生主觀判斷的影響。

6.對臨床實踐的啟示—個體化決策是關(guān)鍵

這項研究強調(diào)，治療決策需基于患者的個體特征。對于首次治療的NSCLC患者，尤其是存在自身免疫疾病或腫瘤負荷較高的群體，ICI聯(lián)合化療可能是更優(yōu)選擇，但需密切監(jiān)測副作用。而對于后續(xù)治療或身體狀況較差的患者，單用ICI或許能平衡風(fēng)險與獲益。

此外，醫(yī)患溝通至關(guān)重要——患者對生存延長的重視程度可能高于副作用風(fēng)險，因此共同決策模式應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)流程。

7.未來方向—從“群體數(shù)據(jù)”到“精準(zhǔn)預(yù)測”

盡管這項研究提供了重要證據(jù)，但如何精準(zhǔn)預(yù)測每位患者的療效和毒性仍是未解難題。未來的研究需整合基因組學(xué)、免疫微環(huán)境特征和臨床指標(biāo)，構(gòu)建預(yù)測模型_[5]。同時，探索新型生物標(biāo)志物（如腸道微生物、外周血免疫細胞動態(tài)）可能幫助識別最可能受益或出現(xiàn)副作用的人群，最終實現(xiàn)真正的個體化治療。

總結(jié)

總之，這項研究為優(yōu)化肺癌免疫治療策略提供了扎實的證據(jù)，同時也提醒我們：醫(yī)學(xué)進步的本質(zhì)，是在復(fù)雜性與不確定性中尋找最佳平衡。

參考文獻

[1] Ferrara R, Imbimbo M, Malouf R, Paget-Bailly S, Calais F, Marchal C and Westeel V. Single or combined immune checkpoint inhibitors compared to first-line platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for people with advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2020; 12: Cd013257.

[2] Heyward J, Lesko CR, Murray JC, Mehta HB and Segal JB. Harm-Benefit Balance of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol 2025;

[3] Orillard E, Adhikari A, Malouf RS, Calais F, Marchal C and Westeel V. Immune checkpoint inhibitors plus platinum-based chemotherapy compared to platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of older people with advanced non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2024; 8: Cd015495.

[4] Tully KH, Cone EB, Cole AP, Sun M, Chen X, Marchese M, Roghmann F, Kilbridge KL and Trinh QD. Risk of Immune-related Adverse Events in Melanoma Patients With Preexisting Autoimmune Disease Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-based Study Using SEER-Medicare Data. Am J Clin Oncol 2021; 44: 413-418.

[5] Van Buren I, Madison C, Kohn A, Berry E, Kulkarni RP and Thompson RF. Survival Among Veterans Receiving Steroids for Immune-Related Adverse Events After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. JAMA Netw Open 2023; 6: e2340695.