雙免疫療法帶來(lái)的十年生存奇跡
2025-09-02 17:07
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：張建鑫
責(zé)任編輯：
[導(dǎo)讀]
惡性黑色素瘤曾被視為“絕癥”，尤其是晚期患者的中位生存期不足一年[1]。然而，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，這一局面被徹底改寫。近期,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的CheckMate 067試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果[2]，為納武單抗（抗PD-1藥物）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4藥物）的長(zhǎng)期療效提供了堅(jiān)實(shí)證據(jù)。
這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了免疫聯(lián)合療法的持久生存獲益，更揭示了晚期癌癥患者“臨床治愈”的可能性。
1.生存數(shù)據(jù)的突破：—從“按月計(jì)算”到“以年衡量”
研究顯示，接受聯(lián)合治療的患者中位總生存期達(dá)到71.9個(gè)月，顯著優(yōu)于單獨(dú)使用納武單抗（36.9個(gè)月）和伊匹木單抗（19.9個(gè)月）。更令人矚目的是，10年總生存率在聯(lián)合治療組達(dá)到43%，這意味著近半數(shù)晚期患者在確診十年后依然存活。這一數(shù)據(jù)在癌癥治療領(lǐng)域堪稱革命性——過(guò)去，晚期黑色素瘤的5年生存率不足10%。如果將癌癥治療比作一場(chǎng)馬拉松，聯(lián)合療法不僅讓更多患者跑完全程，甚至有人能夠沖刺到終點(diǎn)。
黑色素瘤特異性生存數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了這一優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合治療組的中位特異性生存期“未達(dá)到”（超過(guò)120個(gè)月），而單獨(dú)用藥組分別為49.4個(gè)月和21.9個(gè)月。這說(shuō)明聯(lián)合治療不僅能延長(zhǎng)生命，更能直接抑制腫瘤進(jìn)展。尤其對(duì)于治療3年后仍無(wú)進(jìn)展的患者，10年特異性生存率高達(dá)96%-97%，提示這部分患者可能已實(shí)現(xiàn)功能性治愈。
2.療效：—“持久性”與“廣泛適用性”
研究揭示了兩個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：療效持久性和廣泛適用性。
首先，生存曲線在3年后趨于平緩，表明一旦跨過(guò)早期治療階段，患者長(zhǎng)期生存的幾率大幅提升。這就像免疫系統(tǒng)被成功“訓(xùn)練”后，即使停藥仍能持續(xù)對(duì)抗腫瘤。
其次，無(wú)論患者是否攜帶BRAF基因突變或PD-L1表達(dá)水平高低，聯(lián)合治療均顯示生存優(yōu)勢(shì)。例如，BRAF突變患者接受聯(lián)合治療的10年生存率為56%，而野生型患者為50%。這種“廣譜”療效意味著更多患者群體能從中受益。
此外，腫瘤負(fù)荷減少≥80%的患者10年特異性生存率高達(dá)87%-88%，提示早期深度緩解是長(zhǎng)期生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。這為臨床評(píng)估療效提供了簡(jiǎn)單直觀的參考：若治療初期腫瘤顯著縮小，患者獲得長(zhǎng)期生存的希望更大。
3.安全性：—風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡
聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率確實(shí)更高（59%患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)），但研究給出了重要啟示：早期副作用并不阻礙長(zhǎng)期獲益。即使在治療前6個(gè)月因副作用停藥的患者，10年生存率仍達(dá)43%。這顛覆了傳統(tǒng)觀念——過(guò)去認(rèn)為嚴(yán)重副作用可能影響療效，但數(shù)據(jù)顯示，免疫系統(tǒng)一旦被激活，其抗腫瘤效應(yīng)可能持續(xù)存在，與治療時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)。
此外，多數(shù)不良反應(yīng)可通過(guò)現(xiàn)有方案管理，且10年隨訪中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，說(shuō)明該療法的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)可控。
4.臨床實(shí)踐： —啟示與未來(lái)挑戰(zhàn)
這項(xiàng)研究為臨床決策提供了明確依據(jù)：對(duì)于體能狀態(tài)良好的晚期患者，聯(lián)合療法應(yīng)作為一線選擇，尤其是年輕、腫瘤負(fù)荷高的患者。而3年無(wú)進(jìn)展生存期可作為“治愈”的參考閾值，這類患者后續(xù)隨訪頻率可適當(dāng)降低，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
然而，挑戰(zhàn)依然存在。約40%患者對(duì)治療無(wú)應(yīng)答，其中半數(shù)因黑色素瘤死亡。如何預(yù)測(cè)和改善這部分患者的療效，是未來(lái)研究的關(guān)鍵。目前，抗LAG-3藥物聯(lián)合PD-1/CTLA-4抑制劑的三聯(lián)療法已在早期試驗(yàn)中展現(xiàn)潛力，可能為耐藥患者提供新選擇[3,4]。此外，個(gè)體化治療（如基于腫瘤微環(huán)境特征選擇療法）和新型技術(shù)（如mRNA疫苗）的探索[5]，或?qū)⑦M(jìn)一步突破生存“天花板”。
5.總結(jié)：—重新定義晚期癌癥的治療目標(biāo)
這項(xiàng)10年隨訪的最大意義，在于改變了晚期癌癥的治療范式——從“延長(zhǎng)數(shù)月生命”轉(zhuǎn)向“追求長(zhǎng)期緩解甚至治愈”。當(dāng)43%的晚期患者存活超過(guò)十年，黑色素瘤已逐漸從“絕癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥圆 ?。這對(duì)患者心理、醫(yī)療資源配置乃至抗癌藥物研發(fā)策略都產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。正如研究者所言：“我們正在見(jiàn)證免疫治療重新書寫癌癥的自然史?！?/span>
當(dāng)然，高昂的治療費(fèi)用、不同地區(qū)醫(yī)療資源差異、長(zhǎng)期生存者的生活質(zhì)量等問(wèn)題仍需關(guān)注。但無(wú)論如何，CheckMate 067的十年數(shù)據(jù)為癌癥治療樹(shù)立了新標(biāo)桿，也為無(wú)數(shù)患者點(diǎn)燃了希望之光——晚期癌癥的“治愈”并非遙不可及，而是正在成為現(xiàn)實(shí)。
參考文獻(xiàn)
[1]Long GV, Atkinson V, Lo SN, Guminski AD, Sandhu SK, Brown MP, Gonzalez M, McArthur GA and Menzies AM. Ipilimumab plus nivolumab versus nivolumab alone in patients with melanoma brain metastases (ABC): 7-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 320-330.
[2] Rubin EJ, Yeku OO and Morrissey S. NEJM at ESMO - Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: e4.
[3] Santhosh A. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 1245-1246.
[4] Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen J, Guidoboni M, Maio M, Sch?ffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS and Larkin J. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 11-22.
[5] Wolchok JD, Hodi FS and Larkin J. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Reply. N Engl J Med 2025; 392: 1246.
這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了免疫聯(lián)合療法的持久生存獲益，更揭示了晚期癌癥患者“臨床治愈”的可能性。
1.生存數(shù)據(jù)的突破：—從“按月計(jì)算”到“以年衡量”
研究顯示，接受聯(lián)合治療的患者中位總生存期達(dá)到71.9個(gè)月，顯著優(yōu)于單獨(dú)使用納武單抗（36.9個(gè)月）和伊匹木單抗（19.9個(gè)月）。更令人矚目的是，10年總生存率在聯(lián)合治療組達(dá)到43%，這意味著近半數(shù)晚期患者在確診十年后依然存活。這一數(shù)據(jù)在癌癥治療領(lǐng)域堪稱革命性——過(guò)去，晚期黑色素瘤的5年生存率不足10%。如果將癌癥治療比作一場(chǎng)馬拉松，聯(lián)合療法不僅讓更多患者跑完全程，甚至有人能夠沖刺到終點(diǎn)。
黑色素瘤特異性生存數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了這一優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合治療組的中位特異性生存期“未達(dá)到”（超過(guò)120個(gè)月），而單獨(dú)用藥組分別為49.4個(gè)月和21.9個(gè)月。這說(shuō)明聯(lián)合治療不僅能延長(zhǎng)生命，更能直接抑制腫瘤進(jìn)展。尤其對(duì)于治療3年后仍無(wú)進(jìn)展的患者，10年特異性生存率高達(dá)96%-97%，提示這部分患者可能已實(shí)現(xiàn)功能性治愈。
2.療效：—“持久性”與“廣泛適用性”
研究揭示了兩個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：療效持久性和廣泛適用性。
首先，生存曲線在3年后趨于平緩，表明一旦跨過(guò)早期治療階段，患者長(zhǎng)期生存的幾率大幅提升。這就像免疫系統(tǒng)被成功“訓(xùn)練”后，即使停藥仍能持續(xù)對(duì)抗腫瘤。
其次，無(wú)論患者是否攜帶BRAF基因突變或PD-L1表達(dá)水平高低，聯(lián)合治療均顯示生存優(yōu)勢(shì)。例如，BRAF突變患者接受聯(lián)合治療的10年生存率為56%，而野生型患者為50%。這種“廣譜”療效意味著更多患者群體能從中受益。
此外，腫瘤負(fù)荷減少≥80%的患者10年特異性生存率高達(dá)87%-88%，提示早期深度緩解是長(zhǎng)期生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。這為臨床評(píng)估療效提供了簡(jiǎn)單直觀的參考：若治療初期腫瘤顯著縮小，患者獲得長(zhǎng)期生存的希望更大。
3.安全性：—風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡
聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率確實(shí)更高（59%患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)），但研究給出了重要啟示：早期副作用并不阻礙長(zhǎng)期獲益。即使在治療前6個(gè)月因副作用停藥的患者，10年生存率仍達(dá)43%。這顛覆了傳統(tǒng)觀念——過(guò)去認(rèn)為嚴(yán)重副作用可能影響療效，但數(shù)據(jù)顯示，免疫系統(tǒng)一旦被激活，其抗腫瘤效應(yīng)可能持續(xù)存在，與治療時(shí)長(zhǎng)無(wú)關(guān)。
此外，多數(shù)不良反應(yīng)可通過(guò)現(xiàn)有方案管理，且10年隨訪中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，說(shuō)明該療法的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)可控。
4.臨床實(shí)踐： —啟示與未來(lái)挑戰(zhàn)
這項(xiàng)研究為臨床決策提供了明確依據(jù)：對(duì)于體能狀態(tài)良好的晚期患者，聯(lián)合療法應(yīng)作為一線選擇，尤其是年輕、腫瘤負(fù)荷高的患者。而3年無(wú)進(jìn)展生存期可作為“治愈”的參考閾值，這類患者后續(xù)隨訪頻率可適當(dāng)降低，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
然而，挑戰(zhàn)依然存在。約40%患者對(duì)治療無(wú)應(yīng)答，其中半數(shù)因黑色素瘤死亡。如何預(yù)測(cè)和改善這部分患者的療效，是未來(lái)研究的關(guān)鍵。目前，抗LAG-3藥物聯(lián)合PD-1/CTLA-4抑制劑的三聯(lián)療法已在早期試驗(yàn)中展現(xiàn)潛力，可能為耐藥患者提供新選擇[3,4]。此外，個(gè)體化治療（如基于腫瘤微環(huán)境特征選擇療法）和新型技術(shù)（如mRNA疫苗）的探索[5]，或?qū)⑦M(jìn)一步突破生存“天花板”。
5.總結(jié)：—重新定義晚期癌癥的治療目標(biāo)
這項(xiàng)10年隨訪的最大意義，在于改變了晚期癌癥的治療范式——從“延長(zhǎng)數(shù)月生命”轉(zhuǎn)向“追求長(zhǎng)期緩解甚至治愈”。當(dāng)43%的晚期患者存活超過(guò)十年，黑色素瘤已逐漸從“絕癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥圆 ?。這對(duì)患者心理、醫(yī)療資源配置乃至抗癌藥物研發(fā)策略都產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。正如研究者所言：“我們正在見(jiàn)證免疫治療重新書寫癌癥的自然史?！?/span>
當(dāng)然，高昂的治療費(fèi)用、不同地區(qū)醫(yī)療資源差異、長(zhǎng)期生存者的生活質(zhì)量等問(wèn)題仍需關(guān)注。但無(wú)論如何，CheckMate 067的十年數(shù)據(jù)為癌癥治療樹(shù)立了新標(biāo)桿，也為無(wú)數(shù)患者點(diǎn)燃了希望之光——晚期癌癥的“治愈”并非遙不可及，而是正在成為現(xiàn)實(shí)。
參考文獻(xiàn)
[1]Long GV, Atkinson V, Lo SN, Guminski AD, Sandhu SK, Brown MP, Gonzalez M, McArthur GA and Menzies AM. Ipilimumab plus nivolumab versus nivolumab alone in patients with melanoma brain metastases (ABC): 7-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 320-330.
[2] Rubin EJ, Yeku OO and Morrissey S. NEJM at ESMO - Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: e4.
[3] Santhosh A. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 1245-1246.
[4] Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen J, Guidoboni M, Maio M, Sch?ffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS and Larkin J. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2025; 392: 11-22.
[5] Wolchok JD, Hodi FS and Larkin J. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Reply. N Engl J Med 2025; 392: 1246.
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